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1天深圳大学/山西大学等单位连发5篇Nature，在生(3)

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图2：GABAB受体采取非对称性变化的激活机制

GABAB主要通过3个胞内环偶联Gi蛋白：其中较长的ICL2主要与G蛋白上α5，αN，β2-β3的结合，占据了约80%的互作界面；而较短的ICL1、ICL3主要与G蛋白的α5末端几个氨基酸相互作用，稳定了G蛋白的结合（图3a，b）。此外研究发现GABAB受体选择性识别Gi/o亚型G蛋白是由于Gi/o的H5.23位点是小侧链的半胱氨酸，而Gs、Gq等类型G蛋白的相应位置大侧链的酪氨酸与GABAB受体具有潜在的空间位阻（图3c）。

功能实验分析发现，当把H5.23位点的半胱氨酸突变成大侧链的色氨酸后，其偶联G蛋白的能力显著降低，而当突变成小侧链的丙氨酸后，其结合G蛋白的能力没有变化（图3d，e）。

图3：GABAB受体选择性偶联Gi蛋白的分子机制

该项工作完整地阐述了C型异源二聚体GABAB受体的非对称激活机制：在非激活状态下，GABAB受体两个亚基的VFT区都处于开放状态，TM区采用TM3-TM5/TM3-TM5互作界面；激动剂结合GB1-VFT正位口袋后，诱导GB1-VFT闭合，从而使得GB2-VFT旋转，进一步由颈区传导至TM结构域的重排，形成新的TM6/TM6作用界面；PAM以及G蛋白的结合，进一步诱导了GB2的TM区的旋转，形成更稳定的TM6/TM6互作界面；此外GB2亚基F568等残基精细的构象变化，导致其TM3/TM5的胞内端外移，三个胞内环形成较浅的口袋选择性偶联Gi/o蛋白，最终激活下游信号通路（图4）。

图4：GABAB受体激活的信号转导模型

本研究是浙江大学—华中科技大学细胞信号转导联合实验室在C型GPCR信号转导机制研究中的又一重大突破。该工作也进一步验证了刘剑峰课题组之前发现的C型GPCR二聚体，如代谢型谷氨酸受体（Nat Chem Biol.，2015;?PNAS., 2011），GABAB受体（Cell Research，2020;?Nat Commun.，2019；EMBO J.，2008）和钙敏感受体（PNAS.，2020）中不同亚基的各个功能域变构调节的激活模式。

华中科技大学与浙江大学医学院联合培养博士生申仓松、浙江大学医学院附属邵逸夫医院毛春友研究员、华中科技大学教师许婵娟和博士生晋楠为本研究第一作者。华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰教授，浙江大学医学院张岩研究员和法国功能基因研究所PIN JP教授为共同通讯作者。

浙江大学医学院蛋白质平台、冷冻电镜中心为本次研究的样品制备和数据收集提供了支持。该工作也得到了浙江中医药大学陈忠教授，浙江大学药学院侯廷军教授和法国功能基因研究所Rondard P教授的协助。本工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的大力支持。

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文章来源：《生命科学仪器》网址: http://www.smkxyq.cn/zonghexinwen/2021/0513/550.html